Home Cytoskeletal Signaling HSP Inhibitor BIIB021

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BIIB021 HSP Inhibitor

Kat.-Nr.: S1175

BIIB021 (CNF2024) ist ein oral verfügbarer, vollständig synthetischer niedermolekularer Inhibitor von HSP90 mit Ki und EC50 von 1,7 nM bzw. 38 nM. Phase 2.
BIIB021 HSP Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 318.76

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.89%
99.89

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
MCF7 Function assay Inhibition of HSP90-mediated client protein HER2 degradation in human MCF7 cells, IC50=0.038μM 20055425
BT474 Function assay Binding affinity to Hsp90 nucleotide binding domain in human BT474 cells, IC50=0.14μM 20608738
MCF7 Function assay Inhibition of HSP90alpha in human MCF7 cells assessed as degradation of Her-2, EC50=0.038μM 22938030
NCI-H295 Cytotoxicity assay 120 mg/kg 5 days Cytotoxicity against human NCI-H295 cells overexpressing PGP xenografted in athymic mouse assessed as inhibition of tumor growth at 120 mg/kg, po qd for 5 days per week for 4 weeks 22938030
Sf9 Function assay 3 hrs Binding affinity to human N-terminal polyHis-tagged HSP90alpha (D9 to E236) alpha-helix conformation expressed in insect sf9 cells after 3 hrs by fluorescence polarization assay, Ki=0.002μM 24332488
Sf9 Function assay 3 hrs Binding affinity to human N-terminal polyHis-tagged HSP90beta (D9 to E236) expressed in insect sf9 cells after 3 hrs by fluorescence polarization assay, Ki=0.004μM 24332488
NCI-H1299 Function assay 12 hrs Reduction in oxygen consumption rate in human NCI-H1299 cells incubated for 12 hrs 25383915
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of chk1 degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of Akt degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
HeLa Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human HeLa cells assessed as induction of HSP70 protein expression at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of chk1 degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of Akt degradation at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
PC3 Function assay 10 uM 6 hrs Inhibition of HSP90 in human PC3 cells assessed as induction of HSP70 protein expression at 10 uM after 6 hrs by Western blot method 28816449
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
HCT116 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HCT116 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.15μM 29567459
A549 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human A549 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.33μM 29567459
NCI-H1975 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.38μM 29567459
HL60 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human HL60 cells after 48 hrs by sulforhodamine B assay, GI50=0.59μM 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as induction of HSP70 expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as downregulation of phosphorylated Akt expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HSP90 in human HL60 cells assessed as downregulation of phosphorylated STAT3 expression at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HDAC in human HL60 cells assessed as upregulation of acetyl-alpha-tubulin levels at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
HL60 Function assay 1 uM 24 hrs Inhibition of HDAC in human HL60 cells assessed as upregulation of acetylated histone H3 levels at 1 uM after 24 hrs by Western blot analysis 29567459
MCF7 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against human MCF7 cells, IC50=0.31μM 31663736
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 318.76 Formel

C14H15ClN6O

 Lagerung (Ab Erhaltdatum)
CAS-Nr. 848695-25-0 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme CNF2024 Smiles CC1=CN=C(C(=C1OC)C)CN2C=NC3=C2N=C(N=C3Cl)N

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 64 mg/mL (200.77 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 12 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewicht-Rechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie unten die Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier einplanen, um Verluste während des Experiments auszugleichen)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, nicht die Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn im Abschnitt Löslichkeit keine In-vivo-Formulierung angegeben ist.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammflüssigkeit: mg Wirkstoff voraufgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammflüssigkeit mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der jeweiligen Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzuμL PEG300, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzuμL Tween 80, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzu μL ddH2O, mischen und aufklären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzu μL Maisöl, mischen und aufklären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, die Lösungsmittel in der richtigen Reihenfolge hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die im vorherigen Schritt erhaltene Lösung klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen. Physikalische Methoden wie Vortexen, Ultraschall oder ein warmes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösungsvorgangs verwendet werden.

Wirkungsmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HSP90
(Cell-free assay)
1.7 nM(Ki)
In vitro
BIIB021 binds in the ATP-binding pocket of Hsp90, interferes with Hsp90 chaperone function, and results in client protein degradation and tumor growth inhibition. This compound inhibits tumor cell (BT474, MCF-7, N87, HT29, H1650, H1299, H69 and H82) proliferation with IC50 from 0.06-0.31 μM. It induces the degradation of Hsp90 client proteins including HER-2, Akt, and Raf-1 and up-regulated expression of the heat shock proteins Hsp70 and Hsp27. This chemical inhibits Hodgkin's lymphoma cells (KM-H2, L428, L540, L540cy, L591, L1236 and DEV) with IC50 from 0.24-0.8 μM. It shows low activity in lymphocytes from healthy individuals. This compound inhibits the constitutive activity of NF-κB despite defective IκB. It induces the expression of ligands for the activating NK cell receptor NKG2D on Hodgkin's lymphoma cells resulting in an increased susceptibility to NK cell–mediated killing. This chemical enhanced the in vitro radiosensitivity of HNSCCA cell lines (UM11B and JHU12) with a corresponding reduction in the expression of key radioresponsive proteins, increased apoptotic cells and enhance G2 arrest. It is considerably more active than 17-AAG against adrenocortical carcinoma H295R, both in vitro and in vivo. The cytotoxic activity of this compound is not influenced by loss of NQO1 or Bcl-2 overexpression, molecular lesions that do not prevent client loss but are nonetheless associated with reduced cell killing by 17-AAG. It is also active in 17-AAG resistant cell lines (NIH-H69, MES SA Dx5, NCI-ADR-RES, Nalm6 and etc.).
Kinase-Assay
Hsp90-Bindungsassay
Für Fluoreszenzpolarisation-Kompetitionsmessungen wird die FITC-Geldanamycin-Sonde (20 nM) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 2 mM TCEP reduziert, wonach die Lösung aliquotiert und bei -80 °C gelagert wird, bis sie verwendet wird. Rekombinantes humanes Hsp90α (0,8 nM) und reduziertes FITC-Geldanamycin (2 nM) werden in einer 96-Well-Mikrotiterplatte 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Assay-Puffers inkubiert, der 20 mM HEPES (pH 7,4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 2 mM DTT, 0,1 mg/mL BGG und 0,1 % (v/v) CHAPS enthält. Nach dieser Vorinkubation wird diese Verbindung in 100 % DMSO in Endkonzentrationen von 0,2 nM bis 10 μM (Endvolumen 100 μL, 2 % DMSO) hinzugefügt. Die Reaktion wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Fluoreszenz wird dann in einem Analyst-Plattenleser bei einer Anregung von 485 nm und einer Emission von 535 nm gemessen. Hohe und niedrige Kontrollen enthielten kein diese Chemikalie bzw. kein Hsp90. Die Daten werden an eine Vier-Parameter-Kurve angepasst und der IC50-Wert wird generiert.
In vivo
Oral administration of BIIB021 leads to tumor growth inhibition in many tumor xenograft models including N87, BT474, CWR22, U87, SKOV3 and Panc-1. This compound effectively inhibits growth of L540cy tumor at a dose of 120 mg/kg. It significantly enhances antitumor growth effect of radiation in JHU12 xenograft.
Referenzen
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19676042/

Informationen zu klinischen Studien (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2015-10-02)

NCT-Nummer Rekrutierung Bedingungen Sponsor/Kollaboratoren Startdatum Phases
NCT01004081 COMPLETED
Breast Cancer
Biogen
 2009-11 PHASE2
NCT01017198 COMPLETED
Advanced Solid Tumors
Biogen
 2009-11 PHASE1
NCT00618735 COMPLETED
Advanced Solid Tumors
Biogen
 2008-02 PHASE1
NCT00618319 COMPLETED
GIST
Biogen
 2008-02 PHASE2
NCT01017198 Completed
Advanced Solid Tumors
Biogen
 2009-11 Phase 1
NCT01004081 Completed
Breast Cancer
Biogen
 2009-11 Phase 2