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GSK1349572 (Dolutegravir) inhibiteur de l'Integrase du VIH

N° de cat.: S2667

Le dolutégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH liant deux métaux, avec une IC50 de 2,7 nM dans un essai sans cellules, et une activité modeste contre les mutants signatures Y143R, Q148K, N155H et G140S/Q148H résistants au raltégravir.
GSK1349572 (Dolutegravir) Integrase Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 419.38

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Contrôle qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.76%
99.76

Culture cellulaire, traitement & concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type de dosage Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
MDCK2 cells Function assay Inhibition of human OCT2 expressed in MDCK2 cells using [14C]metformin as substrate by liquid scintillation counting analysis 23132334
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against HIV-1 harboring wild type integrase infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0016 μM. 24901667
HEK293T Antiviral assay 2 days Antiviral activity against pseudo Human immunodeficiency virus infected in HEK293T cells after 2 days, IC50 = 0.0017 μM. 23845180
MT4 Antiviral assay 4 to 5 days Antiviral activity against Human immunodeficiency virus 1 3B infected in human MT4 cells after 4 to 5 days by bioluminescence assay, IC50 = 0.002 μM. 23845180
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase N155H mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0036 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase Y143R mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0043 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against raltegravir-resistant HIV-1 harboring integrase G140S/Q148H double mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.0058 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against INSTI-resistant HIV-1 harboring integrase R263K mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.011 μM. 24901667
HOS Antiviral assay 3 hrs Antiviral activity against INSTI-resistant HIV-1 harboring integrase G118R mutant infected in human HOS cells pretreated with compound for 3 hrs by single-round HIV-1 infectivity assay, EC50 = 0.013 μM. 24901667
P4R5 MAGI Antiviral assay 24 hrs Antiviral activity against HIV1 infected in CD4/CXCR4/CCR5 expressing human P4R5 MAGI cells preincubated with cells for 24 hrs followed by viral infection measured after 48 hrs by beta-galactosidase reporter gene assay, EC50 = 0.02 μM. 30031976
P4R5 Antiviral assay 24 hrs Antiviral activity against HIV1 infected in CD4/CXCR4/CCR5 expressing human P4R5 cells assessed as inhibition of viral replication preincubated with cells for 24 hrs followed by viral infection measured after 48 hrs by beta-galactosidase reporter gene ass, EC50 = 0.02 μM. 28525279
HEK293T Antiviral assay 2 days Antiviral activity against pseudo Human immunodeficiency virus infected in HEK293T cells after 2 days in presence of human serum albumin, IC50 = 0.022 μM. 23845180
MDCK2 Function assay Inhibition of human OCT2 expressed in MDCK2 cells using [14C]metformin as substrate by liquid scintillation counting analysis, IC50 = 1.9 μM. 23132334
Vero E6 Antiviral assay 2 days Antiviral efficacy against SARS-CoV-2 (strain BavPat1) in Vero E6 cells assessed by inhibition of viral RNA replication measured by RT-PCR after 2 days, EC50 = 22.04 μM. ChEMBL
Vero E6 Antiviral assay 2 days Antiviral efficacy against SARS-CoV-2 (strain BavPat1) in Vero E6 cells assessed by inhibition of viral RNA replication measured by RT-PCR after 2 days, EC90 = 42.81 μM. ChEMBL
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Informations chimiques, stockage & stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 419.38 Formule

C20H19F2N3O5

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1051375-16-6 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes GSK1349572,S/GSK1349572 Smiles CC1CCOC2N1C(=O)C3=C(C(=O)C(=CN3C2)C(=O)NCC4=C(C=C(C=C4)F)F)O

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 83 mg/mL (197.91 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : prévoir un animal supplémentaire pour pallier les pertes durant l'expérimentation)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci n'est que le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter au préalable s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide mère DMSO : mg substance pré-dissoute dans μL DMSO ( Concentration du liquide mère mg/mL, Veuillez nous contacter au préalable si la concentration dépasse la solubilité dans le DMSO du lot de produit. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide mère, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide mère, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Remarque : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Veillez à ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue lors de l'ajout précédent est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou un bain d'eau chaude peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
A next-generation and two-metal-binding HIV integrase strand transfer inhibitor.
Targets/IC50/Ki
HIV integrase
(Cell-free assay)
2.7 nM
In vitro

Dolutegravir (GSK1349572) shows a potent inhibitory effect on nine clinical isolates from integrase inhibitor-naive HIV-2-infected patients with EC50 ranging from 0.2 nM to 1.4 nM.

In vitro, it inhibits recombinant HIV-1 integrase-catalyzed strand transfer with an IC50 of 2.7 nM. Furthermore, this compound potently inhibits HIV replication in cells such as peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), MT-4 cells, and CIP4 cells infected with a self-inactivating PHIV lentiviral vector, with EC50 values of 0.51 nM, 0.71 nM, and 2.2 nM, respectively.

In vitro, it also exhibits potent activity against five different nonnucleoside reverse transcription inhibitor-resistant or nucleoside reverse transcription inhibitor-resistant viruses, with EC50 ranging from 1.3 nM to 2.1 nM. Similarly to its activity against wild-type virus, it shows equivalent efficacy against two protease inhibitor-resistant viruses, with EC50 values of 0.36 nM and 0.37 nM, respectively.
Dosage de kinase
Essai de transfert de brin in vitro
Les puissances inhibitrices de Dolutegravir (GSK1349572) et d'autres INI sont mesurées dans un essai de transfert de brin utilisant l'intégrase du VIH recombinante. Un complexe d'intégrase et de billes de dosage de proximité par scintillation (SPA) recouvertes de streptavidine-ADN donneur biothinylé prétraité est formé en incubant 2 μM d'intégrase recombinante purifiée avec 0,66 μM de billes SPA recouvertes de streptavidine-ADN donneur biothinylé de 4 mg/mL dans 25 mM d'acide morpholinepropanesulfonique de sodium (MOPS) (pH 7,2), 23 mM de NaCl et 10 mM de MgCl2 pendant 5 minutes à 37 °C. Ces billes sont centrifugées et préincubées avec des INI dilués pendant 60 minutes à 37 °C. Ensuite, un substrat d'ADN cible marqué au 3H est ajouté pour donner une concentration finale de 7 nM de substrat, et le mélange réactionnel de transfert de brin est incubé à 37 °C pendant 25 à 45 minutes, ce qui permet une augmentation linéaire du transfert de brin de l'ADN donneur à l'ADN cible radiomarqué. Le signal est lu à l'aide d'un lecteur de plaques de scintillation Wallac MicroBeta.
In vivo

Dolutegravir (GSK1349572), a first-line antiretroviral drug (ARV) used in combination therapy for HIV-1, inhibits MMP activity and has the potential to affect prenatal and postnatal neurodevelopment.
Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Dose-response infectivity curves NL4.3IN(WT) / NL4.3IN(S230R) virus
S2667-other-1
29617824

Informations sur les essais cliniques (Clinical Trial Information)

(données de https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT06281834 Not yet recruiting
Pediatric HIV Infection|Latent Tuberculosis
Brigham and Women''s Hospital|APIN Public Health Initiatives|University of Cape Town
 May 2024 Phase 1
NCT05122026 Recruiting
HIV Seropositivity|Pregnancy|Tuberculosis Infection
The Aurum Institute NPC|Johns Hopkins University|Weill Medical College of Cornell University|University of Washington
 January 17 2024 Phase 1|Phase 2
NCT05069688 Recruiting
Pediatric HIV Infection|Tuberculosis Infection
Brigham and Women''s Hospital|APIN Public Health Initiatives|University of Cape Town
 July 7 2023 Phase 1
NCT05122767 Recruiting
Tuberculosis|HIV
The Aurum Institute NPC|Johns Hopkins University
 May 24 2023 Phase 1|Phase 2