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Vadimezan (DMXAA) Vascular Disrupting Agent

Kat.-Nr.: S1537

Vadimezan (DMXAA) ist ein vascular disrupting agents (VDA) und ein kompetitiver Inhibitor der DT-Diaphorase mit einem Ki von 20 μM bzw. einer IC50 von 62,5 μM in zellfreien Assays. Es ist auch ein STING-Agonist mit potenzieller antineoplastischer Aktivität, der in vitro stark IFN-β, aber relativ wenig TNF-α-Expression induziert. Diese Verbindung hat Antiviral-Aktivität. Phase 3.
Vadimezan (DMXAA) VDA Chemisch Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 282.29

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.94%
99.94

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human BJ cells Cytotoxic assay 24 h Cytotoxicity against human BJ cells after 24 hrs by MTT assay, CC50=48.9 μM 24518295
HECPP cells Function assay 10 ug/mL Activation of NF-kappaB in HECPP cells at 10 ug/mL 17616114
MCF7 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 11.89 μM. 29129511
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 12.12 μM. 29129511
K562 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human K562 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 19.14 μM. 29129511
HepG2 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human HepG2 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 21.25 μM. 29129511
COLO320 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human COLO320 cells after 48 hrs by CCK8 assay, IC50 = 39.5 μM. 28376372
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 48 hrs by CCK8 assay, IC50 = 48.4 μM. 28376372
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 24 hrs Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 48.42 μM. 29609121
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 48.44 μM. 29129511
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
MDA-MB-231 Apoptosis assay 24 to 96 uM 48 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 expression at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Apoptosis assay 24 to 96 uM 48 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as increase in cleaved PARP level at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in caspase-3 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Increase in p53 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in caspase-9 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in MDM2 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
HepG2 Cell cycle arrest assay 0.2 uM 24 hrs Cell cycle arrest in human HepG2 cells assessed as accumulation at S phase at 0.2 uM after 24 hrs by propidium iodide staining-based flow cytometric method relative to control 29129511
HepG2 Cell cycle arrest assay 24 hrs Cell cycle arrest in human HepG2 cells assessed as accumulation at S phase co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by propidium iodide staining-based flow cytometric method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-9 levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved PARP levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved PARP levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-9 levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as downregulation of Bcl-xL expression co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as upregulation of Bid expression co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 282.29 Formel

C17H14O4

 Lagerung (Ab Erhaltdatum)
CAS-Nr. 117570-53-3 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme ASA404, NSC 640488 Smiles CC1=C(C2=C(C=C1)C(=O)C3=CC=CC(=C3O2)CC(=O)O)C

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 16 mg/mL (56.67 mM) Im 60°C Wasserbad erwärmt; Ultraschallbehandelt;
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

7.5%Sodium bicarbonate : 10 mg/mL (Ultrasonic and heating for 5 minutes.)

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewicht-Rechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie unten die Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier einplanen, um Verluste während des Experiments auszugleichen)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, nicht die Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn im Abschnitt Löslichkeit keine In-vivo-Formulierung angegeben ist.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammflüssigkeit: mg Wirkstoff voraufgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammflüssigkeit mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der jeweiligen Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzuμL PEG300, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzuμL Tween 80, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzu μL ddH2O, mischen und aufklären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzu μL Maisöl, mischen und aufklären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, die Lösungsmittel in der richtigen Reihenfolge hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die im vorherigen Schritt erhaltene Lösung klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen. Physikalische Methoden wie Vortexen, Ultraschall oder ein warmes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösungsvorgangs verwendet werden.

Wirkungsmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
DT-diaphorase
(Cell-free assay)
20 μM(Ki)
DT-diaphorase
(Cell-free assay)
20 μM(Ki)
In vitro
In DLD-1 human colon carcinoma cells, Vadimezan (DMXAA) inhibits DT-diaphorase activity without significant effects on the activity of cytochrome b5 reductase and cytochrome P450 reductase. Combination of menadione and this compound leads to an increase in the antiproliferative activity of DLD-1 cells. As an antiviral agent, it inhibits VSV-induced cytotoxicity and influenza virus replication in RAW 264.7 macrophages. A recent study shows that DMXAA has non-immune-mediated inhibitory effects against several kinase members of VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), such as VEGFR2 signalling in human umbilical vein endothelial cells.
Kinase-Assay
DT-Diaphorase-Aktivität und kinetische Analyse der Enzyminhibition
Die Aktivität des gereinigten DT-Diaphorase-Enzyms wird durch Messung der Reduktion von Cytochrom c bei 550 nm an einem Beckman DU 650 Spektrophotometer bestimmt. Jeder Assay enthält Cytochrom c (70 μM), NADH (variable Konzentrationen), gereinigte DT-Diaphorase (0,032 μg) und Menadion (variable Konzentrationen) in einem Endvolumen von 1 ml Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,4), der 0,14 % BSA enthält. Die Reaktion wird durch Zugabe von NADH gestartet. Die Reduktionsraten werden über den Anfangsteil der Reaktionskurve (30 Sekunden) berechnet, und die Ergebnisse werden in μmol Cytochrom c reduziert/min/mg Protein ausgedrückt, wobei ein molarer Extinktionskoeffizient von 21,1 mM−1 cm−1 für reduziertes Cytochrom c verwendet wird. Enzymtests werden bei Raumtemperatur durchgeführt und alle Reaktionen dreifach. Die Hemmung der Aktivität der gereinigten DT-Diaphorase erfolgt durch Zugabe von Vadimezan (DMXAA) in verschiedenen Konzentrationen zur Reaktion, und die Hemmungseigenschaften werden durch Variation der NADH-Konzentration (konstantes Menadion) oder der Menadion-Konzentration (konstantes NADH) bei mehreren Konzentrationen dieser Verbindung bestimmt. Ki-Werte werden durch Auftragen von 1/V gegen erhalten. Die Aktivität der DT-Diaphorase in DLD-1-Zellen wird durch Messung der Dicumarol-sensitiven Reduktion von DCPIP bei 600 nm bestimmt. Kurz gesagt, DLD-1-Zellen im mittleren exponentiellen Wachstum werden durch Abschaben in eiskalten Puffer (Tris-HCl, 25 mM, pH 7,4 und 250 mM Saccharose) geerntet und auf Eis sonifiziert. Die Enzymtestbedingungen sind 2 mM NADH, 40 μM DCPIP, 20 μl Dicumarol (falls erforderlich) in einem Endvolumen von 1 ml Tris-HCl (25 mM, pH 7,4), das BSA (0,7 mg/ml) enthält. Die Ergebnisse werden als Dicumarol-sensitive Reduktion von DCPIP unter Verwendung eines molaren Extinktionskoeffizienten von 21 mM−1 cm−1 ausgedrückt. Proteinkonzentrationen werden mit dem Bradford-Assay bestimmt.
In vivo
Vadimezan (DMXAA) treatment significantly protects C57BL/6J mice infected i.n. with 200 p.f.u. mouse-adapted H1N1 influenza PR8 virus with 60% survival, while the control group only exhibited 20% survival. This compound significantly delays tumor growth induced by chemical carcinogen, increases the time to tumor doubling and increases time from treatment to euthanasia. After its treatment, median tumor doubling time, median tumour tripling time and median time from treatment to euthanasia in tumor-bearing animals are increased by approximately 4.4-, 1.8- and 2.7-fold, respectively.
Referenzen
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16944150/

Anwendungen (Applications)

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot p-p38 / p38 p-MK2 / pERK / p-JNK
S1537-WB1
21819972
Growth inhibition assay Cell proliferation
S1537-viability1
30138430

Informationen zu klinischen Studien (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Bedingungen Sponsor/Kollaboratoren Startdatum Phases
NCT00856336 Completed
Refractory Tumors
Antisoma Research
 May 2003 Phase 1
NCT00863733 Completed
Solid Tumors
Cancer Research UK|Cancer Society Auckland
 May 1996 Phase 1