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Nur für die Forschung bestimmt

PH-797804 p38 MAPK Inhibitor

Kat.-Nr.: S2726

PH-797804 ist ein neuartiger Pyridinon-Inhibitor von p38α mit einer IC50 von 26 nM in einem zellfreien Assay; 4-fach selektiver gegenüber p38β und hemmt JNK2 nicht. Phase 2.
PH-797804 p38 MAPK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 477.3

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.07%
99.07

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human U937 cells Function assay Inhibition of p38alpha kinase-dependent HSP-27 phosphorylation in human U937 cells, IC50=0.00105 μM
human monocytes Function assay Antiinflammatory activity in human monocytes assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha production, IC50=0.0034 μM
human PBMC Function assay Antiinflammatory activity in human PBMC assessed as inhibition of LPS-induced TNFalpha release pretreated for 1 hr before LPS treatment measured after 18 hrs, IC50=0.015 μM
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 477.3 Formel

C22H19BrF2N2O3

 Lagerung (Ab Erhaltdatum)
CAS-Nr. 586379-66-0 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC)N2C(=CC(=C(C2=O)Br)OCC3=C(C=C(C=C3)F)F)C

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 96 mg/mL (201.13 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 20 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewicht-Rechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie unten die Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier einplanen, um Verluste während des Experiments auszugleichen)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, nicht die Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn im Abschnitt Löslichkeit keine In-vivo-Formulierung angegeben ist.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammflüssigkeit: mg Wirkstoff voraufgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammflüssigkeit mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der jeweiligen Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzuμL PEG300, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzuμL Tween 80, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzu μL ddH2O, mischen und aufklären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzu μL Maisöl, mischen und aufklären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, die Lösungsmittel in der richtigen Reihenfolge hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die im vorherigen Schritt erhaltene Lösung klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen. Physikalische Methoden wie Vortexen, Ultraschall oder ein warmes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösungsvorgangs verwendet werden.

Wirkungsmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
p38α
(Cell-free assay)
26 nM
p38β
(Cell-free assay)
102 nM
In vitro
This compound blocks LPS-induced TNF-α production and p38 kinase activity in the human monocytic U937 cell line, with comparable IC50 of 5.9 nM and 1.1 nM. It has no inhibitory effect on either the JNK pathway (c-Jun phosphorylation) or ERK pathway (ERK phosphorylation) in U937 cells at concentrations up to 1 μM. This chemical inhibits RANKL- and M-CSF-induced osteoclast formation in a concentration-dependent manner, with IC50 of 3 nM in primary rat bone marrow cells. IC50 values for this compound against the following targets have been determined to be greater than 200 μM (unless specified): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2, and TBK1, which means the activity of this chemical is specific.
Kinase-Assay
P38-Kinase-Assay
Eine Harzfangmethode wird verwendet, um die Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorpeptids (EGFRP) oder von GST-c-Jun durch p38-Kinasen zu bestimmen. Reaktionsgemische enthalten 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM Magnesiumacetat, ATP (in der angegebenen Konzentration), 0,05 bis 0,3 μCi [γ-33P]ATP, 0,8 mM Dithiothreitol und entweder 200 μM EGFRP oder 10 μM GST-c-Jun für p38α-Kinase-Reaktionen. Die Reaktion wird durch Zugabe von 25 nM p38α-Kinase initiiert, um ein Endvolumen von 50 μl zu erhalten. Die p38α-Kinase-Reaktionen werden bei 25 °C für 30 Minuten inkubiert. Unter diesen Bedingungen ist die Produktbildung für beide p38α-Kinasen linear mit der Zeit. Die Reaktion wird gestoppt und das nicht umgesetzte [γ-33P]ATP wird durch Zugabe von 150 μl AG 1 × 8 Ionenaustauscherharz in 900 mM Natriumformiat, pH 3,0, entfernt. Nach gründlichem Mischen lässt man die Lösungen 5 Minuten lang stehen. Ein 50-μl-Aliquot des Kopfvolumens, das das phosphorylierte Substrat enthält, wird aus dem Gemisch entnommen und in eine 96-Well-Platte überführt. 150 μl MicroScint-40 Szintillationscocktail werden zu jeder Vertiefung gegeben und die Radioaktivitätsmengen werden mit einem TopCount NXT Mikroplatten-Szintillations- und Lumineszenz-Zähler quantifiziert.
In vivo
Orally dosing of PH-797804 effectively inhibits acute inflammatory responses induced by systemically administered endotoxin in both rat and cynomolgus monkeys. This compound treatment for 10 days demonstrates robust anti-inflammatory activity in chronic disease models, significantly reducing both joint inflammation and associated bone loss in streptococcal cell wall-induced arthritis in rats and mouse collagen-induced arthritis. Dose-response analysis resulted in ED50 values of 0.07 mg/kg and 0.095 mg/kg in rat and cynomolgus monkeys, respectively. It inhibits LPS-induced TNF-α, IL-6, and MK-2 activity in a dose- and concentration-dependent manner in a human endotoxin challenge model.
Referenzen

Informationen zu klinischen Studien (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Bedingungen Sponsor/Kollaboratoren Startdatum Phases
NCT01217918 Completed
Healthy
Pfizer
 October 2010 Phase 1
NCT00827515 Withdrawn
Pain
Pfizer
 February 2009 Phase 1
NCT00614705 Completed
Neuralgia Postherpetic
Pfizer
 April 2008 Phase 2
NCT00620685 Completed
Arthritis Rheumatoid
Pfizer
 March 2008 Phase 2