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VX-809 (Lumacaftor) CFTR Modulator

Kat.-Nr.: S1565

Lumacaftor (VX-809, VRT 826809) korrigiert CFTR-Mutationen, die bei Mukoviszidose häufig vorkommen, indem es die Reifung des mutierten CFTR (F508del-CFTR) erhöht, EC50 von 0,1 μM in Fisher-Ratten-Schilddrüsenzellen. Phase 3.
VX-809 (Lumacaftor) CFTR Modulator Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 452.41

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.87%
99.87

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
CFBE41o Corrector assay 24 hrs Corrector activity at CFTR F508-del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells harboring HS-YFP preincubated for 24 hrs followed by forskolin/genistein stimulation for 30 mins by fluorescence assay, EC50 = 2.5704 μM. 29272749
FRT Corrector assay 25 mins Corrector activity at human CFTR F508 deletion mutant expressed in FRT cells incubated for 25 mins with forskolin by YFP-based fluorescence analysis relative to control, EC50 = 2.6 μM. 26561003
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for TC32 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for U-2 OS cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
BT-37 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
BT-12 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for BT-12 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
fibroblast cells qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for control Hh wild type fibroblast cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
Rh30 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh30 cells 29435139
U-2 OS qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for U-2 OS cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for Rh41 cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for RD cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
Rh18 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh18 cells 29435139
CFBE41o Corrector assay 1 uM 24 hrs Corrector activity at CFTR F508-del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells harboring HS-YFP assessed as increase in matured protein levels at cell surface at 1 uM after 24 hrs by electrophoretic mobility assay 29272749
HBE Corrector assay Corrector activity at CFTR F508del/F508del mutant in primary HBE cells assessed as increase in chloride ion current across apical membrane measured 18 to 24 hrs post compound treatment on basolateral side of cells in presence of channel potentiator GLPG18 29251932
CFBE41o Corrector assay Corrector activity at CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells assessed as increase in fully glycosylated protein by western blot analysis 26041577
CFBE41o Corrector assay 1 uM 24 hrs Corrector activity at CFTR F508del mutant (unknown origin) expressed in human CFBE41o cells assessed as increase in size of cAMP-dependent current at 1 uM after 24 hrs measured at +100 mV by whole cell patch clamp assay 26041577
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 452.41 Formel

C24H18F2N2O5

 Lagerung (Ab Erhaltdatum)
CAS-Nr. 936727-05-8 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme VRT 826809 Smiles CC1=C(N=C(C=C1)NC(=O)C2(CC2)C3=CC4=C(C=C3)OC(O4)(F)F)C5=CC(=CC=C5)C(=O)O

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 90 mg/mL (198.93 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 13 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewicht-Rechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie unten die Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier einplanen, um Verluste während des Experiments auszugleichen)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, nicht die Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn im Abschnitt Löslichkeit keine In-vivo-Formulierung angegeben ist.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammflüssigkeit: mg Wirkstoff voraufgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammflüssigkeit mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der jeweiligen Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzuμL PEG300, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzuμL Tween 80, mischen und aufklären, fügen Sie als Nächstes hinzu μL ddH2O, mischen und aufklären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammflüssigkeit, fügen Sie als Nächstes hinzu μL Maisöl, mischen und aufklären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, die Lösungsmittel in der richtigen Reihenfolge hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die im vorherigen Schritt erhaltene Lösung klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen. Physikalische Methoden wie Vortexen, Ultraschall oder ein warmes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösungsvorgangs verwendet werden.

Wirkungsmechanismus (Mechanism of Action)

Eigenschaften
Higher specificity and efficacy relative to other CFTR defect drugs.
Targets/IC50/Ki
F508del-CFTR
(Fisher rat thyroid cells)
0.1 μM(EC50)
In vitro

Lumacaftor (VX-809) acts at the level of the ER to allow a fraction of the F508del-CFTR to adopt a properly folded form, to exit the ER and mobilize to the cell surface for normal functioning. In Fischer rat thyroid (FRT) cells expressing F508del-CFTR, this compound treatment significantly improves F508del-CFTR maturation by 7.1 fold with an EC50 of 0.1 μM, and enhances F508del-CFTR-mediated chloride transport by approximately 5 fold with EC50 of 0.5 μM, while VRT-768 has higher EC50 values of 7.9 μM and 16 μM, respectively. In HEK-293 cells expressing F508del-CFTR, it (3 μM) increases F508del-CFTR exit from the ER by 6 fold, reaching levels comparable to 34% of CFTR. In primary human bronchial epithelial (HBE) cells with F508del-CFTR mutation, the agent increases CFTR maturation and enhances chloride secretion with EC50 of 350 nM and 81 nM, respectively, more efficacious than Corr-4a and VRT-325. F508del-CFTR corrected by it exhibits single-channel open probability of 0.39 similar to normal CFTR of 0.40. Unlike VX-770, it is not a CFTR potentiator, as acute addition has no effect on F508del-CFTR function. In contrast to VRT-325 and Corr-4a, it does not improve the processing of the normal or mutant forms of hERG or P-gp, as well as other disease-causing mislocalized proteins, including α1-antitrypsin Z mutant (E342K-α1-AT) or N370S-β-glucosidase, suggesting that it is specific for CFTR. It in combination with VRT-325 or Corr-4a has additive effect on CFTR-mediated chloride transport in cultured F508del-HBE.

Kinase-Assay
F508del-CFTR-Reifung
FRT-Zellen, die F508del-CFTR stabil exprimieren, werden 48 Stunden lang mit steigenden Konzentrationen von Lumacaftor (VX-809) behandelt. Nach der Inkubation werden die Zellen in eiskalter D-PBS-Lösung (ohne Kalzium und Magnesium) geerntet und bei 1.000 × g bei 4 °C pelletiert. Die Zellpellets werden in 1 % Nonidet P-40, 0,5 % Natriumdesoxycholat, 200 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 7,8 und 1 mM EDTA plus Proteaseinhibitor-Gemisch (1:250) 30 Minuten lang auf Eis lysiert. Die Lysate werden 10 Minuten lang bei 10.000 × g bei 4 °C zentrifugiert, um Zellkerne und unlösliches Material zu pelletieren. Etwa 12 μg Gesamtprotein werden in Laemmli-Puffer mit 5 % β-Mercaptoethanol bei 37 °C 5 Minuten lang erhitzt und auf ein 3 % bis 8 % Tris-Acetat-Gel geladen. Das Gel wird auf Nitrozellulose übertragen und für das Western Blotting unter Verwendung eines monoklonalen CFTR-Antikörpers oder eines polyklonalen Antikörpers gegen GAPDH verarbeitet. Die Blots werden durch verstärkte Chemilumineszenz entwickelt. Die Quantifizierung der relativen Mengen der Banden C und GAPDH wird unter Verwendung der NIH ImageJ-Analyse gescannter Filme durchgeführt.
In vivo

Lumacaftor (VX-809; VRT 826809) is a CFTR modulator that corrects the folding and trafficking of CFTR protein.
Referenzen

Anwendungen (Applications)

Methoden Biomarker Bilder PMID
Immunofluorescence CFTR / USP13 Cell surface kAE1 / kAE1
S1565-IF1
30618756

Informationen zu klinischen Studien (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Bedingungen Sponsor/Kollaboratoren Startdatum Phases
NCT03512119 Completed
Cystic Fibrosis Homozygous for Phe 508 Del CFTR|Glucose Intolerance or Newly Diagnosis Diabetes
University Hospital Strasbourg France
 February 11 2016 --
NCT02589236 Completed
Cystic Fibrosis
Nivalis Therapeutics Inc.|Medidata Solutions
 November 2015 Phase 2
NCT02514473 Completed
Cystic Fibrosis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 July 2015 Phase 3
NCT01899105 Completed
Cystic Fibrosis
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
 July 2013 Phase 1