SGI-1776 free base

Katalog-Nr.S2198 Charge:S219802

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Technische Daten

Formel

C20H22F3N5O
Molekulargewicht 405.42 CAS-Nr. 1025065-69-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 81 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 81 mg/mL (199.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel dem Produkt einzeln und nacheinander hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von den veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und auf leichte Abweichungen zwischen den Chargen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmassnahmen versendet werden kann.)

Herstellung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung SGI-1776 free base ist ein neuartiger ATP-kompetitiver Inhibitor von Pim1 mit einer IC50 von 7 nM in einem zellfreien Assay, 50- und 10-fach selektiver gegenüber Pim2 und Pim3, auch wirksam gegen Flt3 und Haspin. SGI-1776 induziert Apoptose und Autophagy.
Targets
Pim1
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
7 nM 44 nM 69 nM 363 nM
In vitro

In addition to Pim, SGI-1776 also potently targets FLT3 (IC50 = 44nM). Treatment of AML cells with SGI-1776 results in a concentration-dependent induction of apoptosis. Importantly, SGI-1776 is also cytotoxic in AML primary cells, irrespective of FLT3 mutation status and results in Mcl-1 protein decline. Treatment of CLL cells with SGI-1776 results in a concentration-dependent induction of apoptosis. SGI-1776 induces apoptosis in CLL and that the mechanism involves Mcl-1 reduction. Apoptosis induction coupled with the inhibition of RNA synthesis is observed in CLL cells treated with SGI-1776. SGI-1776 exhibites cytotoxic activity in vitro with a median relative IC50 of 3.1 mM. SGI-1776 induces tumor growth inhibition meeting criteria for intermediate EFS T/C activity in 1 of 39 evaluable models. In contrast, SGI-1776 induces complete responses of subcutaneous MV4;11.

In vivo

Consistent with cell line data, xenograft model studies with mice bearing MV-4-11 tumors shows efficacy with SGI-1776. SGI-1776 has shown preclinical activity against leukemia and solid tumor cell line models with IC50 values of 0.005–11.68 mM. SGI-1776 induces significant differences in EFS distribution in vivo in 9 of 31 solid tumor xenografts and in 1 of 8 of the evaluable ALL xenografts.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[2]
  • Kinase-Assays

    Die Kinasehemmung wird durch radiometrische Assays gemessen, die vom KinaseProfiler-Dienst durchgeführt werden. Die Assays enthalten ein Peptidsubstrat, bekannte gereinigte rekombinante humane Kinasen, gamma-markiertes ATP, Magnesiumionen und eine feste Konzentration (1 μM) von SGI-1776. In einem Endreaktionsvolumen von 25 μL werden 5 bis 10 mU Pim1/2/3 mit 8 mM MOPS, pH 7,0; 0,2 mM Ethylendiamintetraacetat; 100 μM KKRNRTLTV; 10 mM MgAcetat; und [γ-32P-ATP] inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe des MgATP-Mixes gestartet. Nach einer Inkubation von 40 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 5 μL einer 3%igen Phosphorsäurelösung gestoppt. Anschließend werden 10 μL der Reaktion auf ein P30-Filtermat aufgetragen und dreimal für 5 Minuten in 75 mM Phosphorsäure und einmal in Methanol gewaschen, bevor es getrocknet und mittels eines Szintillationszählers gemessen wird.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    MV-4-11, MOLM-13, and OCI-AML-3 cell lines

  • Konzentrationen

    0.1-10 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    Cells are cultured in IMDM (ATCC) supplemented with 10% FBS and grown in a 37oC incubator with 5% CO2. Cells are routinely tested for Mycoplasma infection using a commercially available kit. Cells are treated with DMSO or various concentrations of SGI-1776 for 24 hours. Cells (1×106) are washed, then resuspended in 100 μL of annexin binding buffer, mixed with 5 μL of FITC solution and 5 μL of propidium iodide (PI; 50 μg/mL) solution. For each sample, 1×104 cells are measured using a Becton Dickinson FACSCalibur flow cytometer.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Female cNOD-SCID mice

  • Dosierungen

    75 mg/kg and 200 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via oral gavage (PO) on a daily ×5/week or twice/week schedu

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21628411/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19734450/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22052829/

Produktvalidierung durch den Kunden

VCaP cells were steroid starved overnight then treated with 10nM R1881 and PIM kinase inhibitor SGI-1776 as indicated for 4 hours. Total protein lysates were analyzed by Western blot with antibodies against P-AR S213, AR (total), P-4EBP1 Thr 37/46, and tubulin.

Daten von [ Oncogene , 2013 , 32(34), 3992-4000 ]

<p>Mean IL-8 concentrations determined by ELISA of the supernatants of HeLa cells infected with wild-type Salmonella. Kinase inhibitors are indicated on the x axis, and the target families of the inhibitors are indicated above each column. CEC, chelerythrine; Pim Inh, Pim-1 inhibitor 2. Inhibitors that significantly affected IL-8 production relative to the control (P < 0.05, Bonferroni post hoc test from one-way ANOVA) are indicated with an asterisk. Relative cell viability is also shown, as determined by reduction of XTT by viable cells. A450, absorbance at 450 nm.</p>

Daten von [ Sci Signal , 2011 , 4, rs9 ]

(A,B) PC3 or DU-145 cells were treated with suboptimal concentrations of Gefitinib, SGI-1776, M-110 or combinations of Gefitinib and SGI-1776 or M-110. Cell proliferation was measured after 72 hrs using the SRB assay.

Daten von [ Oncotarget , 2011 , 2(12), 1134-44 ]

Sellecks SGI-1776 free base Wurde zitiert von 43 Publikationen

PIM1 kinase promotes EMT-associated osimertinib resistance via regulating GSK3β signaling pathway in EGFR-mutant non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2024, 15(9):644] PubMed: 39227379
New Fusarochromanone Derivatives from the Marine Fungus Fusarium equiseti UBOCC-A-117302 [ Mar Drugs, 2024, 22(10)444] PubMed: 39452852
CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma [ Mol Cancer, 2023, 22(1):64] PubMed: 36998071
Neoprzewaquinone A Inhibits Breast Cancer Cell Migration and Promotes Smooth Muscle Relaxation by Targeting PIM1 to Block ROCK2/STAT3 Pathway [ Int J Mol Sci, 2023, 24(6)5464] PubMed: 36982538
Structure Activity Relationship Studies around DB18, a Potent and Selective Inhibitor of CLK Kinases [ Molecules, 2022, 27(19)6149] PubMed: 36234686
Targeting Echinococcus multilocularis PIM kinase for improving anti-parasitic chemotherapy [ PLoS Negl Trop Dis, 2022, 16(10):e0010483] PubMed: 36190997
Preclinical Immunopharmacologic Assessment of KPL-404, a Novel, Humanized, Non-Depleting Antagonistic Anti-CD40 Monoclonal Antibody [ Int J Gynecol Pathol, 2022, 10.1097/PGP.0000000000000882] PubMed: 35443252
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
PIM1 phosphorylation of the androgen receptor and 14-3-3 ζ regulates gene transcription in prostate cancer [ Commun Biol, 2021, 4(1):1221] PubMed: 34697370

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